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La mucoviscidose sous les feux de la rampe à Tours

L’apport des modèles animaux de la mucoviscidose et les espoirs thérapeutiques chez l’homme ont été les points forts d’une conférence internationale. Organisée à Tours et Nouzilly fin novembre 2015 par une équipe de l’unité mixte de recherche Infectiologie et santé publique (UMR ISP, Inra-Université François Rabelais) et le Centre d’étude des pathologies respiratoires (CEPR - UMR Université-Inserm), cette conférence a réuni différents groupes européens.

Enfant et pissenlit. © Fotolia, chris3d
Par Marion Duchet-Suchaux
Mis à jour le 29/02/2016
Publié le 24/02/2016

La mucoviscidose est due à des mutations sur un gène, appelé CFTR, qui conduisent à l’accumulation de mucus dans les voies respiratoires. La maladie peut s’accompagner de bronchites infectieuses, d’insuffisances pancréatiques, d’occlusions intestinales, de maladies osseuses, etc.

Les modèles animaux

Souris, porc, furet et mouton sont les espèces les plus utilisées pour étudier la mucoviscidose et ses thérapies potentielles. Les trois  premiers permettent d’obtenir des animaux ayant un gène CFTR muté (ΔF508) ou complètement inactivé (CFTR-/-). Le dernier a servi à tester la toxicité d’une thérapie génique avant un essai clinique chez l’homme.

1. La souris, source de stratégies thérapeutiques

Le modèle souris ΔF508 ou CFTR-/-  présente de nombreux caractères observés dans la maladie, sauf les symptômes pulmonaires. Il a permis de faire des études sur les mécanismes de la mucoviscidose pour mieux la comprendre. Il a aussi abouti à définir des médicaments actifs sur les fonctions altérées des souris ΔF508 : l’azithromycine sur l’inflammation pulmonaire ; le resveratrol  et le miglustat sur les anomalies de la sécrétion des glandes salivaires et de la formation osseuse respectivement, etc.  Elles ont aussi permis de mettre en évidence une protéine importante qui pourrait servir à envisager de nouveaux traitements : l’ubiquitine ligase.

2. Le porc, plus proche de l’homme

Il est maintenant nécessaire de mettre au point un modèle animal reproduisant mieux les symptômes respiratoires de la maladie que ne le fait la souris. Le porc est un bon candidat car sa taille, son anatomie et sa physiologie respiratoire en particulier ressemblent beaucoup à celles de l’homme. Pour l’instant, un modèle obtenu par l’inactivation du gène CFTR (CFTR-/-) donne des résultats proches de ce que l’on observe chez les patients. Lors du colloque, une revue des outils biotechnologiques a rappelé comment produire des porcs hétérozygotes CFTR +/-. Généré par une équipe américaine, puis par un groupe allemand, ce travail a demandé plusieurs années. En conséquence, l’équipe allemande, qui collabore avec les UMR ISP et CEPR, a insisté sur l’importance de maintenir 2 sites de production de porcs CFTR-/- en Europe. La plate-forme d’infectiologie expérimentale (PFIE) du l’Inra de Tours est l’un d’entre eux, le second se trouve à Munich. Actuellement, le modèle demande une détection des porcelets CFTR-/- très tôt après la naissance. Les tests génétiques existant pour cela prenaient trop de temps. En permettant un diagnostic précis et plus précoce, la mise au point d’un examen par scanner a nettement amélioré les choses. Cet appareil fait partie de la plate-forme de chirurgie et d’imagerie pour la recherche et l’enseignement (CIRE) du site Inra de Tours. Ce modèle porc peut déjà servir à étudier les évènements précoces de la mucoviscidose.

En 15 ans l’espérance de vie des patients a augmenté de 10 ans grâce aux applications thérapeutiques des études sur les modèles animaux. Mais ces traitements agissent sur les symptômes de la maladie et non sur sa cause et ils restent très lourds. Utiliser la thérapie génique permet de s’attaquer à l’origine de la mucoviscidose en corrigeant les défauts du gène.

L’homme pour un essai de thérapie génique

Un essai clinique majeur de thérapie génique chez l’homme, conduit par un consortium britannique, a donné des résultats encourageants. Des patients âgés de 12 ans ou plus ont reçu un mélange de plasmide portant le gène CFTR et de lipides, ou un placebo. Administré par nébulisation une fois par mois pendant un an, le traitement a stabilisé la fonction respiratoire des patients. Il a même amélioré celle des patients les plus malades au début de l’étude.

Ces travaux ont apporté une première preuve de concept de l’utilité d’une thérapie génique basée sur l’administration répétée d’ADN non viral portant le gène CFTR. Cependant, le consortium qui les a menés estime nécessaire de continuer les recherches pour améliorer l’efficacité du traitement, avant d’envisager son transfert chez les patients.

Cette conférence a donc confirmé les avantages des modèles animaux dans la lutte contre la mucoviscidose. Elle a aussi donné l’espoir de pouvoir traiter la cause de cette maladie par thérapie génique. Enfin, elle a permis aux participants de découvrir les moyens importants dont dispose le site de Tours du centre Inra Val de Loire pour l’expérimentation animale : les plates-formes PFIE et CIRE.

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Marion.Duchet-Suchaux@tours.inra.fr (UMR ISP)